2026年3月24日，北京大学-云南白药国际医学研究中心主任詹启敏院士团队在国际权威期刊 《Advanced Science》上在线发表研究论文“ Halofuginone is a Molecular Glue Degrader of Integrin β4”。该研究揭示了天然产物Halofuginone（常山酮）作为一种全新的分子胶药物，能够高效降解与多种实体肿瘤恶性进展密切相关的跨膜蛋白整合素β4，为食管鳞状细胞癌（ESCC）等多种高表达整合素β4的肿瘤带来了全新的潜在治疗方案。研究已证实，通过化学修饰优化后的PEG化常山酮保留了抗肿瘤活性，同时显著降低了系统毒性。
核心发现：
1. 新型分子胶降解剂的发现：研究团队通过高通量筛选天然产物化合物库，发现天然产物常山酮能够有效抑制多种食管鳞癌细胞系的生长与侵袭。
2. 精确作用靶点揭示：借助药物亲和性响应靶点稳定性（DARTS）及表面等离子共振（SPR）等生物物理技术，研究证实常山酮直接结合并诱导整合素β4的降解。整合素β4是一种在许多实体瘤中高表达且与临床不良预后相关的跨膜蛋白。
3. 独特的降解机制：该研究首次阐明常山酮作为一种分子胶发挥作用，能将整合素β4招募至一种名为CRL4BWDR18的E3泛素连接酶复合体，从而通过泛素-蛋白酶体途径对其进行靶向降解。研究首次揭示了WDR18作为CRL4B复合物的一个新底物受体在分子胶降解过程中的关键作用。
4. 显著的抗肿瘤效果：
o 体外：常山酮处理能够剂量依赖性抑制食管鳞癌细胞的增殖、迁移、侵袭能力，并诱导细胞凋亡。
o 体内：在患者来源异种移植（PDX）模型和肿瘤异种移植模型中，常山酮显著抑制了肿瘤生长。通过聚乙二醇（PEG）修饰得到的PEG-HF在保持抗肿瘤疗效的同时，有效减轻了模型小鼠的体重下降等副作用。
5. 作用机制深入研究：研究表明，整合素β4的降解与下游Hippo信号通路的激活以及细胞凋亡相关。此外，常山酮与临床一线化疗药顺铂在抑制癌细胞活力上表现出良好的协同效应。
6. 临床相关性：通过对食管鳞癌组织样本的分析，研究发现整合素β4在肿瘤组织中表达显著高于癌旁组织，且其高表达与患者淋巴结转移及更差的总生存期显著相关。这进一步确立了整合素β4作为一个有前景的抗癌治疗靶点。
研究背景与意义：
整合素蛋白家族是细胞粘附和信号转导的关键介导者，与多种癌症的进展、转移和耐药性相关。尽管针对整合素αIIbβ3、α4β7等的药物已获批用于心血管和自身免疫性疾病，但针对整合素β4的有效靶向疗法仍然空白。靶向蛋白降解技术，特别是分子胶，为“不可成药”的靶点提供了革命性的策略。然而，分子胶的发现长期以来多依赖偶然性，且靶向跨膜蛋白的降解剂尤为稀缺。本项研究系统性地从天然产物库中发现了一种可靶向跨膜蛋白的分子胶，并通过机制解析，为后续通过基于结构的理性设计，筛选和优化更高效、更低毒的分子胶降解剂指明了方向。
北京大学-云南白药国际医学研究中心詹启敏院士和北京大学肿瘤医院张维敏副研究员为共同通讯作者，北京大学-云南白药国际医学研究中心巩蔚助理研究员、北京大学肿瘤医院杨迪博士是本文的共同第一作者。该研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金等多项基金的资助。
论文信息：
标题：Halofuginone is a Molecular Glue Degrader of Integrin β4
期刊：Advanced Science
日期：2026年
链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202515970
通讯作者：
詹启敏院士：
詹启敏，中国工程院院士、教育部长江学者，国家杰出青年基金获得者，新世纪百千万人才工程国家级人选，国家自然科学基金委创新群体首席专家，国家973重大基础研究项目首席科学家。担任北京大学-云南白药国际医学研究中心主任、北京大学国际癌症研究院院长、北京大学健康医疗大数据国家研究院院长、北京大学肿瘤医院分子肿瘤学研究室主任、教育部癌症整合组学前沿科学中心主任。担任中国微循环学会理事长、中国医师协会副会长、中国抗癌协会监事长、中国医疗保健国际交流促进会副会长、中国高等教育学会医学教育专委会理事长、欧美同学会海外医师协会会长。致力于肿瘤分子生物学和转化医学研究，在细胞周期调控、基因组稳定性和细胞癌变机制研究中取得原创性和系统性成果。在国际上率先发现和系统揭示了细胞周期监测点关键蛋白的作用和机制，阐明多个重要细胞周期调控蛋白在细胞癌变和肿瘤诊断与个体化治疗中的作用。从基因组水平和微环境视角全面系统揭示食管鳞癌的遗传变异特征。通过聚焦癌前病变和肿瘤微环境阐明食管鳞癌的发病机理、并为寻找食管鳞癌诊断的分子标志物提供重要基础数据。聚焦肿瘤与宿主互作的科学问题，锁定影响50-80%肿瘤患者的泛组织损害的典型疾病——恶病质。综合应用多组学分析技术和新颖的分子生物学技术手段，系统阐明导致恶病质组织损害的肿瘤源性关键分子及其作用机制，为恶病质新的治疗方案提供理论依据。在国际医学生物学杂志上发表学术论文300余篇，SCI引用25000多次。出版著作16部。应邀在国内外学术会议上作大会报告200余次，17次担任国际学术会议主席
张维敏副研究员：
张维敏，副研究员、博士生导师，师从中国工程院院士詹启敏院士，聚焦中国高发恶性肿瘤的发病机理研究，致力于通过多组学数据鉴定肿瘤驱动基因，对肿瘤进行精确分型，鉴定新型预后标志物和治疗靶点，系统阐述关键基因和通路的功能和机制。以第一作者或通讯作者（含共同）发表SCI论文33篇，包括Signal Transduct Target Ther、Genome Medicine、Nature Communications、National Science Review、Molecular Cancer、Cancer Research等。授权发明专利12项，其中4项药物相关发明专利获得绿色通道快速授权。主持四大慢病重大科技专项（课题负责人）、重点研发计划项目（课题骨干）、国自然面上项目等10项国家省级项目。入选第九批北京市优秀青年人才、北京市科技新星、人社部“博士后创新人才支持计划”、北京市医管中心“青苗”人才计划。兼任广东省精准医学应用学会单细胞科技分会常务委员、中国人体健康科技促进会淋巴瘤专业委员会常务委员、The Innovation、Malignancy Spectrum、Cancer Innovation、Military Medical Research等期刊青年编委、编委、科学编辑。
第一作者：
巩蔚
巩蔚，北京大学-云南白药国际医学研究中心助理研究员，主要研究方向为细胞内、外信号传递在调节细胞命运中的作用，率先发现并报道了细胞核基因组来源定位在线粒体中的环状RNA。在Signal Transduct Target Ther、Advanced Science、CJCR、Mol Oncol等期刊发表多篇SCI论文，获得国家自然科学青年基金、中国博士后站中特别资助、四大慢病重大科技专项等多项国家级课题资助支持，发表文章入选第八届中国科协优秀科技论文暨2023年度中华医学科技论文TOP100。
第一作者：
杨迪
杨迪，博士毕业于北京大学临床肿瘤学院，师从中国工程院院士詹启敏院士。博士期间，聚焦中国高发恶性肿瘤——食管癌的发病机理及可行性治疗手段，围绕细胞周期调控、细胞死亡及天然化合物药物筛选与开发等方向开展深入研究。作为第二发明人，获授权发明专利一项。曾荣获北京大学“三好学生”“优秀学生干部”“优秀医学生奖学金”“优秀毕业生”等多项荣誉。
