2026 年 4 月 20 日，北京大学第一医院院长、党委副书记杨尹默教授，北京大学第一医院肿瘤转化研究中心主任、北大-白药医学中心副主任张宁教授团队，联合上海应世生物科技公司在国际知名期刊《Advanced Science》上在线发表了研究论文“Inhibition of Focal Adhesion Restricts Chemoresistance in Pancreatic Cancer by Targeting SLC7A11 Mediated Ferroptosis”。该研究首次系统揭示了FAK 抑制剂 IN10018 通过调控 SLC7A11 介导的铁死亡通路，协同吉西他滨逆转胰腺癌化疗耐药的全新机制，为破解胰腺癌治疗瓶颈提供了关键理论依据与原创靶点。当前，IN10018 在中国已进入 III 期临床阶段，临床转化前景明确、应用可行性高。本研究为胰腺癌联合治疗提供了清晰、可落地的转化策略，对提升临床疗效、改善患者预后、推动胰腺癌精准治疗发展，具有重要科学价值与显著临床意义。

核心发现

一、化疗耐药：从“细胞”到“微环境”的双重挑战

研究团队通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和转录组测序（bulk RNA-seq）分析发现，化疗后胰腺癌组织中“粘着斑信号通路（FAK）”显著激活，尤其是在导管细胞、成纤维细胞和星状细胞中表现突出。该通路的激活不仅促进了肿瘤细胞的存活，还重塑了肿瘤微环境（TME），加剧了化疗耐药。

二、FAK抑制剂IN10018：协同化疗，破解耐药困局

在体外实验中，FAK抑制剂IN10018与吉西他滨联合使用，显著增强了胰腺癌细胞对化疗的敏感性，尤其是在耐药细胞株中表现突出。SynergyFinder分析显示二者具有较强协同效应。

三、靶点锁定：SLC7A11成为“铁死亡”的关键开关

通过差异基因交集分析，研究团队发现SLC7A11是IN10018调控化疗敏感性的关键下游分子。SLC7A11是铁死亡的关键负调控因子，其高表达与化疗耐药密切相关。Western blot验证显示，IN10018显著抑制SLC7A11的表达，促进肿瘤细胞发生铁死亡。进一步通过敲低和过表达实验证实，SLC7A11的表达水平影响了胰腺癌细胞对化疗的响应。

四、机制整合：铁死亡-免疫-基质协同抗肿瘤

研究进一步揭示，IN10018通过抑制PI3K-Akt信号通路下调SLC7A11，诱导肿瘤细胞铁死亡。铁死亡过程中释放的损伤相关分子模式（DAMPs）激活cGAS-STING通路，进一步招募CD8⁺ T细胞，形成“铁死亡-免疫正反馈循环”，同时FAK抑制也直接削弱了CAF介导的基质屏障，实现多维抗肿瘤效应。

五、双管齐下：重塑微环境+激活免疫

在动物模型中，IN10018与吉西他滨联合治疗显著抑制了肿瘤生长，并逆转了化疗引起的基质增生（如胶原蛋白和纤维连接蛋白的沉积）。更重要的是，IN10018显著增强了CD8⁺ T细胞的浸润，抑制了髓源性抑制细胞（PMN-MDSC）的积累，重塑了肿瘤免疫微环境。

研究意义

胰腺癌（PDAC）对化疗极易合并原发展获得性耐药，导致临床化疗如以吉西他滨为基础的化疗方案的疗效十分有限。该研究基于单细胞转录组测序，发现化疗后肿瘤细胞获得性耐药的产生及进展与“黏着斑信号（FAK)”异常激活密切相关。机制研究发现，FAK抑制剂IN10018可靶向SLC7A11介导的铁死亡，并通过PI3K-Akt信号通路，可有效逆转胰腺癌细胞对吉西他滨的耐药，提高化疗疗效。更令人振奋的是，IN10018还能降低肿瘤组织中间质成分占比而重塑肿瘤微环境，并显著增强CD8+ T细胞浸润。该研究成果为临床克服胰腺癌化疗耐药提供了联合靶向药物的全新治疗策略，有望改善胰腺癌患者预后。

研究团队

本论文由杨尹默教授与张宁教授团队合作完成。北京大学第一医院杨尹默教授，北京大学第一医院、北大-白药医学中心张宁教授，北京大学第一医院田孝东教授及北京大学第一医院刘蓉研究员共同担任通讯作者。北京大学第一医院博士毕业生王盈进 、北京大学第一医院杨慧副研究员、应世生物医学转化副总裁张宝袁、北京大学第一医院马永蔌副教授及北京大学第一医院博士生张宽根为本文的共同第一作者。该工作获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金等多项科研项目的资助。

原文链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75216

通讯作者简介

通讯作者 杨尹默

北京大学第一医院院长，中华医学会外科学分会胰腺学组副组长，北京大学肝癌诊疗研究中心副主任，主任医师，教授，博士生导师。

首届国家杰出医师（2024）获得者，荣获2019年华夏医学科技奖、2024 年中国抗癌协会科技进步奖。杨尹默教授长期从事胰腺良恶性疾病的临床诊治及基础研究，是我国肝胆胰外科领域著名专家，致力于推广胰腺癌综合治疗理念，规范根治手术标准，牵头建立胰腺癌多学科诊疗体系，推动基于分子分型的精准治疗，创新菌源疫苗与纳米药物递送技术，为胰腺癌治疗提供了新策略。主持国家科技部重大研究计划、国家自然科学基金免疫力解码专项等多项国家级课题，在 Cell Host & Microbe、GUT、Advanced Science、Cancer Cell 等国际顶级期刊发表中英文论文260余篇，累计影响因子 550+，执笔/参与制定多部胰腺癌与胰腺外科全国性指南及专家共识。为本文责任通讯作者。

通讯作者 张宁

北京大学第一医院肿瘤转化研究中心主任、北京大学-云南白药国际医学研究中心副主任、北京大学国际癌症研究院副院长、云南白药集团首席科学家，教授。

北京大学博雅特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者、国家“万人计划”入选者、科技部中青年科技创新领军人才、人事部百千万人才、突出贡献专家。获教育部自然科学研究成果奖一等奖（2025）、中国抗癌协会科技一等奖（2023）、中国生物信息学十大进展（2022）。张宁教授长期从事肿瘤精准诊疗研究，在Nature、Science、Cancer Cell、Nature Biotechnology、Gastroenterology、Science Advances等国际期刊中发表SCI文章156篇，被引用过万次，获得授权专利29项；作为项目负责人，主持了多项国家重点重大科学研究计划。为本文共同通讯作者。为本文共同通讯作者。