mRNA疫苗生产速度快、抗原设计灵活及免疫激活高效，已成为肿瘤免疫治疗的前沿方向之一。作为mRNA疫苗佐剂，干扰素基因刺激因子（STING）激动剂具备巨大应用前景，其作用机制在于激活TBK1-IRF3信号轴，驱动I型干扰素分泌，进而促进树突状细胞的成熟并激发CD8⁺ T淋巴细胞反应。然而，STING在多种免疫细胞与非免疫细胞中均有表达，全身范围内的非特异性激活可能促使调节性B细胞（Breg）扩增、诱导T淋巴细胞发生凋亡，并伴随过度的炎症反应。尤为值得关注的是，该研究发现当STING激动剂与抗原编码mRNA共同递送时，I型干扰素-IRF9通路被提前触发，导致4E-BP1发生去磷酸化，从而阻碍eIF4F翻译起始复合体的正常组装，这一过程显著抑制了抗原mRNA的翻译效率，最终削弱了疫苗诱导的免疫应答效果。因此，如何在维持抗原高效表达的同时，实现STING信号的精准时空调控，已成为mRNA癌症疫苗佐剂设计的核心科学挑战。
针对上述“抗原翻译抑制”与“非特异性副作用”两大瓶颈，2026年8月19日，北京大学苗蕾研究员团队在Nature Biotechnology发表了题为“Enhanced antitumor immunity of mRNA vaccines by bioorthogonal-like delayed activation of exogeneous STING”的研究论文，提出基于Syn-STING脂质纳米颗粒平台的创新解决方案。该平台采用共递送策略，同时包载编码肿瘤抗原的mRNA、编码STING跨膜蛋白的mRNA以及经类生物正交技术修饰的DMXAA缓释型STING激动剂。在携带人源化STING（hSTING）的小鼠模型中，该体系成功实现了抗原蛋白优先表达、STING信号随后激活的时序级联，在有效维持抗原高产出的前提下，大幅增强了抗肿瘤免疫应答水平。此外，该平台借助髓系细胞对LNP天然具有的高摄取倾向，使STING的活化被严格限制于抗原递呈细胞（APCs）群体内部。这一选择性源于Syn-STING的双重门控机制：单独泄漏的STING mRNA或DMXAA均不足以在非靶细胞中触发STING通路。磷酸化TBK1检测证实，Syn-STING仅在APCs中激活STING信号，而在T细胞及B细胞中几乎无响应，从而有效规避了系统性STING激活带来的Breg分化及T细胞凋亡等副作用。基于hSTING小鼠肿瘤模型的实验验证，Syn-STING疫苗成功激发了高强度的Th1型适应性免疫应答，不仅使肿瘤生长受到显著遏制，还有效延长了模型动物的存活时间，且在整个过程中几乎未产生针对STING的免疫应答反应。整体而言，该研究为mRNA疫苗佐剂的设计开辟了新思路，在保证抗原高效翻译的同时实现了STING信号的精准操控，为肿瘤疫苗及其他类型核酸疫苗的合理设计提供了具有参考价值的技术范式。
图1. Syn-STING疫苗用于精准癌症免疫治疗的设计与机制示意图。Syn-STING LNP通过可降解缓释连接子将DMXAA偶联至可电离脂质（ST12），共装载编码肿瘤抗原及STING的mRNA。入胞后，mRNA优先翻译抗原和STING蛋白，随后DMXAA释放以激活外源性STING。该策略具三大优势：1）恢复mRNA表达：DMXAA缓释使mRNA表达先于STING激活，避免后者通过JAK-IRF9-4E-BP1通路抑制抗原翻译；2）提高细胞特异性：利用小鼠敏感型DMXAA，将STING的激活限制在髓系细胞中，有效避免T/B细胞的非特异性激活；3）序贯免疫激活：缓释型STING激活实现抗原呈递与辅因子信号的时序平衡，促进抗原特异性适应性免疫应答。
北京大学苗蕾研究员、韩传辉研究员、张宁教授和郝燕云博士后为论文的共同通讯作者。北京大学药学院博士生秦鹏霞、基础医学院博士生秦秋实、北京大学博士后郝燕云及北京大学肿瘤医院副主任医师刘铭为论文共同第一作者。该研究获得了国家重点研发计划、中国医学科学院非营利中央研究所基金、北京市自然科学基金、北京市科学技术委员会基金、国家自然科学基金和中国博士后科学基金等基金项目支持。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41587-026-03224-y
作者简介
苗蕾 研究员
苗蕾，博士，研究员，北京大学博雅青年学者，北京大学药学院药剂系，天然药物及仿生药物全国重点实验室、北京大学-云南白药国际医学研究中心助理教授，国家级人才计划青年项目入选者，并主持国家重点研发计划、北京自然科学基金等项目。截至目前，在该领域发表SCI论文40余篇，其中通讯及第一作者(含共同通讯和一作)论文20篇，包括Nat Biotechnol（2篇）、Nat Commun（3篇）、Sci Transl Med、Cell Rep Med、Cancer Res、ACS Nano、Adv Funct Mater、Adv Sci、Adv Healthc Mater、 Adv Drug Deliv Rev、Mol Cancer、J Controlled Release等，论文SCI引用次数8000余次。研究成果被顶级药学及化学综述期刊等重点介绍。作为发明人之一，申请专利10余项，部分相关知识产权及研究成果已转让生物制药企业用于抗肿瘤疫苗及肿瘤微环境调节剂的研究与开发。
韩传辉 研究员
韩传辉，研究员，北京大学国际癌症研究院，兼聘北京大学肿瘤医院。课题组长期致力于细胞死亡通路参与调控肿瘤免疫微环境的分子机理解析，以第一作者或通讯作者(含共同)在Cell（2026），Nature Biotechnology (2026)，Nature Immunology (2020), Science Immunology (2021，2019), JEM (2025,2020)等杂志发表论文。主持科技部重点研发青年专项、新药创制专项（课题）、国自然优青（海外）、国自然专项及面上项目等。
张宁 教授
张宁，男，北京大学博雅特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者、国家“万人计划”入选者、科技部中青年科技创新领军人才、人事部百千万人才、突出贡献专家。天津市杰出人才、教育部新世纪优秀人才、天津市十佳杰出留学回国人员、天津青年科技奖获得者、美国李氏基金会杰出成就奖获得者、教育部自然科学研究成果奖一等奖（2025）、中国抗癌协会科技一等奖（2023）、中国生物信息学十大进展（2022）。现担任北京大学第一医院肿瘤转化研究中心主任、北京大学国际癌症研究院副院长、北京大学-云南白药国际医学研究中心副主任、北京大学健康医疗大数据国家研究院副院长、云南白药集团股份有限公司首席科学家、天津医科大学肿瘤医院研究所PI，中国抗癌协会常务理事、副秘书长，中国抗癌协会期刊出版专业委员会主任委员，中国抗癌协会纳米肿瘤学专业委员会名誉主任委员，《Cancer Biology & Medicine》常务副主编，《Medical Review》副主编。天津市第十三届政协委员。
张宁教授长期从事生物医学及细胞生物学研究，围绕肿瘤异质性和转移这一关键临床难题，从生物信息学解析、机理研究、药物筛选、纳米技术等多个侧面入手展开基础和转化应用研究，取得了一系列科研成果：系统揭示了肝癌从单细胞到组织层面的异质性规律和免疫微环境亚型特征；阐明了混合型肝癌的克隆起源和分子特征，解析了两条调控细胞运动和肿瘤转移的信号通路；初步提出了指导肝癌药物治疗的分子分型谱。基于以上研究，张宁教授在Nature、Science、Cancer Cell、Nature Biotechnology、Gastroenterology、Science Advances等国际期刊中发表SCI文章159篇，被引用过万次、H因子57；获得授权专利29项；作为项目负责人，主持了多项国家重点重大科学研究计划。
郝燕云 博士后
郝燕云，北京大学“博雅”博士后，研究兴趣为mRNA疫苗的设计优化。截止目前，以第一/共一/共通讯作者在Nat Biotechnol, Angew chem, J Controlled Release, Chem Eng J, J Nanotechnol, Adv Sci, Adv Health Mater, JDDST等发表学术论文8篇，授权发明专利7项，获国家资助博士后项目，国家博士后面上及特别资助等项目资助。
秦鹏霞 博士生
秦鹏霞，北京大学药学院2024级博士生，研究兴趣为mRNA疫苗递送系统开发与肿瘤免疫研究。截至目前，以第一/共第一作者在Nat. Biotechnol.、Bioorg. Chem.和Bioorg. & Med. Chem.发表学术论文3篇。曾获得优秀毕业生、优秀研究生干部等荣誉称号，博士在学期间获得禄亘优秀药学生奖学金。
秦秋实 博士生
秦秋实，北京大学基础医学院2023级博士研究生。研究兴趣为新型mRNA递送系统与肿瘤微环境的免疫细胞治疗。截至目前，在Nat Biotechnol、Cell death dis上发表学术论文2篇。
刘铭 副主任医师
刘铭，北京大学医学博士，北京大学肿瘤医院肝胆外科副主任医师，长期从事结直肠癌肝转移、原发性肝癌的综合治疗，累积参与手术量2000余台，目前年手术量200台，包括各种肝胆胰肿瘤的高难度手术、消融、腹腔镜等微创手术。以第一参与人身份参与十余项国际/国内多中心、前瞻性临床研究。参与多项国自然、北自然研究，主持多项院内、横向课题，以第一作者或通讯作者发表SCI论文及中文核心期刊文章近20篇，包括Hepatol int，HPB，EJSO，HBSN，WJSO，BMC Medical Imaging等。担任中国医促会胃肠外科分会委员，中国医促会软组织肿瘤分会青委会委员，中国抗癌协会肿瘤支持专业委员会外科学组委员，海峡两岸医药卫生交流协会青年委员，北京癌症防治学会原发性肝癌外科治疗专业委员会委员，北京大学医学部普通外科学系成员等。
本文转载自：天然药物仿生药物全国重点实验室
