2026年1月16日，北京大学-云南白药国际医学研究中心张宁教授团队、北京大学国际癌症研究院舒绍坤研究员团队在国际知名期刊《Science Advances》在线发表研究论文“Genome-wide screenings identify BAP1 as a synthetic-lethality target with CDK4/6 inhibitors”。研究通过全基因组CRISPR筛选，首次发现表观遗传调节因子BAP1是限制CDK4/6抑制剂在肝癌中疗效的关键因子，并揭示抑制BAP1可诱导表观遗传重编程、逆转肿瘤耐药的全新机制，为肝癌联合治疗策略提供了重要科学依据与潜在转化方向。
研究背景：肝癌治疗面临耐药挑战，亟需协同靶点
原发性肝癌（主要包括肝细胞癌HCC和肝内胆管癌ICC）因高度异质性和强侵袭性，长期以来是临床治疗的难点。尽管靶向治疗不断进展，但总体客观缓解率和疗效持久性仍有待提升。靶向细胞周期关键调控蛋白的CDK4/6抑制剂已在乳腺癌中取得明确临床获益，也在包括肝癌在内的多种实体瘤研究中展现出潜在价值。然而既往临床前与临床证据提示，肿瘤细胞可通过复杂适应性机制迅速产生耐药性，显著削弱单药疗效。因此，系统阐明CDK4/6抑制剂耐药机制，并筛选能够产生“合成致死”效应的协同靶点，是推动肝癌精准治疗进一步发展的关键科学问题。
核心发现：全基因组CRISPR筛选锁定BAP1为关键合成致死靶点
为系统性寻找CDK4/6抑制剂的增效靶点，我中心团队采用全基因组CRISPR-Cas9文库高通量筛选技术，成功鉴定出CDK4/6抑制剂的关键合成致死靶点—BAP1（BRCA1-associated protein 1）。
BAP1是多梳抑制去泛素化复合物（PR-DUB）的核心催化亚基，主要介导组蛋白H2A在赖氨酸119位点的去泛素化修饰（H2AK119ub）。筛选结果显示在不同遗传背景（CDKN2A缺失与野生型）的肝癌细胞中，敲除BAP1均可显著增强肿瘤细胞对CDK4/6抑制剂的敏感性，提示BAP1可能是决定肿瘤对细胞周期抑制剂响应的重要分子开关。
机制解析：BAP1驱动“干性化”表观遗传重编程，促成耐药
为揭示BAP1介导耐药的分子机制，团队开展了系列功能与机制实验，并整合RNA-seq、ATAC-seq、CUT&Tag及蛋白质组等多组学数据。结果显示，在CDK4/6抑制剂持续压力下，肿瘤细胞可通过表观遗传重编程进入类似干细胞的状态（stem-cell-like state），从而获得更强的可塑性与生存优势；而BAP1正是这一转变的“总开关”。
机制上，BAP1作为去泛素化酶结合于关键癌基因TCF4启动子区域，去除抑制性标记H2AK119ub并激活TCF4表达；被激活的TCF4进一步驱动促干细胞化相关的WNT及上皮-间质转化（EMT）转录程序，赋予肿瘤细胞耐药性。相反，抑制BAP1可维持TCF4启动子的泛素化修饰、下调TCF4表达，促使肿瘤细胞退出“干性”状态，从而恢复对CDK4/6抑制剂的敏感性。
技术亮点：原位绘制“药物-染色质”作用图谱，发现关键空间重叠
为进一步解析CDK4/6抑制剂在基因组层面的直接作用，研究团队采用小分子药物探针测序技术（Chem-map）绘制“CDK4/6抑制剂-染色质”原位作用图谱。团队合成生物素标记探针（Palbociclib-biotin），捕获并可视化其在活细胞染色质上的特异性结合位点。
结果显示，CDK4/6抑制剂可直接结合染色质特定区域，发挥独立于激酶抑制之外的转录调控功能。更重要的是，其基因组结合位点与BAP1结合区域（尤其在TCF4等关键耐药区域）存在高度空间重叠，直接支持“药物-染色质-BAP1”三者之间的紧密物理互作，为阐明BAP1介导耐药提供了直观分子证据。
转化意义：联合治疗潜力与生物标志物价值验证
在多种临床前模型中，研究进一步验证了发现的转化潜力，在小鼠移植瘤（CDX）与患者来源类器官（PDOs）模型中，BAP1抑制与CDK4/6抑制剂联用均呈现显著协同杀伤活性。
同时，团队评估了BAP1作为临床生物标志物的潜力。基于110例肝癌患者组织芯片分析，BAP1低表达与更好预后显著相关；在66例接受CDK4/6抑制剂治疗的乳腺癌患者回顾性队列中，BAP1低表达与更高治疗应答率相关。泛癌种生存分析亦提示，CDK4与BAP1共同低表达在多种癌种中与良好预后相关。这提示我们基于BAP1表达有望实现患者分层，精准识别对CDK4/6抑制治疗更可能获益的人群。
综上所述，该研究不仅揭示了肿瘤细胞通过非遗传机制逃逸细胞周期药物打击的新途径，更据此提出了“表观遗传药物+细胞周期靶向药物”的双重打击策略。这一策略既抑制了肿瘤的增殖周期，又切断了其向耐药状态转化的途径，为克服肿瘤临床耐药及实现患者精准分层提供了重要的科学依据。
我中心张宁教授和北京大学国际癌症研究院舒绍坤研究员为共同通讯作者。北京大学第一医院肿瘤转化研究中心冯梅博士后、天津医科大学肿瘤医院刘红教授、郑州大学附属肿瘤医院郑璐主治医师及天津医科大学肿瘤医院刘洋副教授是本文的共同第一作者。该研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金等多项基金的资助。
原文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb4348
通讯作者简介：
张宁 教授 博导
北京大学博雅特聘教授。现担任北京大学-云南白药国际医学研究中心副主任、北京大学国际癌症研究院副院长、北京大学健康医疗大数据国家研究院副院长、北京大学第一医院肿瘤转化研究中心主任、云南白药集团股份有限公司首席科学家。
2001年在约翰霍普金斯大学医学院获得博士学位。在美国癌症研究所完成CRTA fellow训练。入选国家“万人计划”，科技部中青年科技领军人才，获得国家自然基金委杰出青年基金支持，入选人事部百千万人才，突出贡献专家。中国抗癌协会常务理事、副秘书长，中国老年学和老年医学学会转化医学分会主任委员，中华医学会医学教育分会常务理事，《Cancer Biology & Medicine》常务副主编, 《Medical Review》副主编。
长期从事肿瘤异质性和转移的基础和应用转化研究。在Nature、Science、Cancer Cell、Nature Biotechnology、Gastroenterology等国际期刊中发表SCI文章150篇，被引用过万次、H因子57；获得授权专利29项；作为项目负责人，主持了多项国家重点、重大科学研究计划。
舒绍坤 研究员 博导
现任北京大学国际癌症研究院、 北京大学肿瘤医院研究员。聚焦肿瘤新靶点新药物研究，通过开发药物多组学新技术和高通量CRISPR筛选技术，鉴定肿瘤重要靶点基因，进行靶向药物临床前试验；同时研究肿瘤对靶向药物的耐药机理，找到克服肿瘤耐药的联合用药方案。以第一或通讯作者在Nature、Nature Methods、Molecular Cell 等国际期刊发表多篇研究论文，推动和参与两项二期临床实验。入选国家青年人才计划和“高层次留学回国人才”资助，负责和参与2项科技部重点研发计划，主持一项国自然基金，申请和获得2项专利, 担任BBA Reviews on Cancer杂志编委。
