2025年10月30日，我中心薛瑞栋研究员团队与北京大学天然药物及仿生药物全国重点实验室曾克武/屠鹏飞团队及北京大学人民医院赵翔宇团队合作在学术期刊《iMeta》上发表了题为“Homoharringtonine suppresses acute myeloid leukemia progression by orchestrating EWSR1 phase separation in an m⁶A-YTHDF2-dependent mechanism”的研究论文，揭示了抗白血病天然药物高三尖杉酯碱（Homoharringtonine, HHT）通过诱导EWSR1蛋白发生液-液相分离，进而调控m⁶A-YTHDF2通路，抑制急性髓系白血病（AML）进展的全新作用机制。
高三尖杉酯碱（HHT）作为一种广泛应用于白血病治疗的天然药物，在临床治疗中显示出良好疗效。因此，其直接作用靶点的发现有助于指导其临床精准用药。本研究通过蛋白质微阵列与化学蛋白质组学相结合的策略，首次鉴定出RNA结合蛋白EWSR1为HHT的一个关键细胞靶点。
研究团队首先利用生物素标记的HHT探针，从包含2万余种蛋白的人类蛋白质组芯片中筛选出EWSR1为关键结合蛋白。进一步研究发现，HHT直接结合于EWSR1的RNA识别结构域，诱导其构象变化并促进蛋白寡聚化及液-液相分离。形成的EWSR1凝聚体选择性招募m⁶A阅读蛋白YTHDF2，形成细胞质凝聚中心，从而干扰YTHDF2对m⁶A修饰mRNA的识别，稳定了包括TNFRSF1B和HMOX1在内的关键转录本，最终抑制白血病细胞增殖。在转录组层面上，通过对健康人群和急性髓系白血病（AML）患者的骨髓单细胞数据解析，团队也发现了EWSR1在AML患者体内显著高表达，尤其富集于造血干细胞和髓系亚群，且高表达水平与患者不良预后、HHT治疗敏感性密切相关。体内实验进一步证实，敲低EWSR1后HHT的抗白血病效果明显减弱，验证了EWSR1是HHT发挥疗效的必需靶点。该研究将相分离、m⁶A修饰与AML治疗相结合，不仅首次揭示了HHT通过调控EWSR1相分离发挥抗白血病作用的分子机制，也为基于EWSR1表达水平的白血病患者分层治疗提供了理论依据，具有重要的临床转化价值。
北京大学药学院曾克武研究员、屠鹏飞教授和北京大学-云南白药国际医学研究中心薛瑞栋研究员以及北京大学人民医院赵翔宇教授为本文的共同通讯作者，北京大学药学院博士后刘婷婷（现工作于内蒙古大学），薛瑞栋课题组直博生陈丽婷、北京大学人民医院裴旭颖、内蒙古医科大学胡少男为共同第一作者。该工作获得了国家自然科学基金和北京市科技新星等项目的资助。
论文链接：
https://doi.org/10.1002/imt2.70089
