北京大学临床医学高等研究院高卫平研究员团队联合北京大学药学院吕万良教授团队、北京大学口腔医学院徐明明副教授团队及首都医科大学附属北京友谊医院朱圣韬教授团队，开发了一种低免疫原性、可持续释放的温敏溶葡萄球菌素融合蛋白。在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）生物膜相关植入物感染小鼠模型中，该融合蛋白经单次局部注射后可持续释放，并清除植入物表面的MRSA生物膜及相关感染。2026年9月23日，该研究的正式发表版本刊载于Nature Communications。

抗菌药物耐药已然成为全球感染性疾病防控领域亟待应对的重大挑战。其中，植入物相关感染因耐药菌定植与生物膜的形成，极大地提升了临床治疗难度。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）作为一类高危耐药致病菌，极易黏附于医用植入物表面形成生物膜，不仅能够抵御抗菌药物杀伤，还可逃逸机体免疫系统的清除作用，造成感染反复发作、难以根治。

溶葡萄球菌素（lysostaphin，Lst）是一种可特异性裂解葡萄球菌细胞壁的抗菌酶，对MRSA及其形成的生物膜具备优异的抗菌效果。但Lst存在稳定性较差、免疫原性偏高、体内代谢清除速度快等短板，制约了其在临床中的实际应用。

为破解上述瓶颈，科研团队开展蛋白工程改造，将Lst与弹性蛋白样多肽（elastin-like polypeptide，ELP）进行融合，成功构建出具备温敏相变特性的Lst-ELP融合蛋白。实验证实，Lst-ELP完整保留了Lst抗MRSA、清除生物膜的生物学活性。依托ELP的温敏相变特性，Lst-ELP经局部注射后能够在病灶原位形成药物储库，实现长达28天以上的药物持续释放。药代动力学结果表明，相较于游离Lst，Lst-ELP不仅有效延长了体内半衰期，免疫原性也得到显著下降。借助ELP的融合修饰，Lst-ELP在维持抗菌功效的同时，实现了蛋白稳定性提升与体内作用时长的延长。

图示 Lst-ELP的制备及其清除MRSA生物膜相关植入物感染的示意图

动物模型实验进一步验证了Lst-ELP的治疗潜力。在MRSA生物膜介导的植入物感染小鼠模型中，采用游离Lst治疗后，体内细菌载量出现反弹。而Lst-ELP仅需单次局部注射，便可持续降低植入物表面的细菌负荷，第7天菌落数量显著下降，直至第28天，植入物表面的MRSA生物膜依旧维持清除状态。此外，Lst-ELP还能够清除血液及感染组织内的MRSA，有效缓解感染引发的局部与全身性炎症反应。

图示 单次皮下注射Lst-ELP(V)₉₀清除小鼠植入物表面MRSA生物膜

该项研究借助蛋白质工程手段，实现Lst与ELP的融合改造，在保留原有抗菌、抗生物膜活性的前提下，优化了蛋白稳定性、降低免疫原性，同时赋予Lst-ELP局部长效释放的优势，并在动物模型中证实了单次给药即可实现良好治疗效果。这一成果为抗菌蛋白的长效递送策略研发，以及MRSA生物膜相关植入物感染的临床治疗，提供了全新的研究思路。

作者简介

高卫平，研究员、博士生导师，现任北京大学临床医学高等研究院研究员、北京大学-云南白药国际医学研究中心PI。主要研究领域为蛋白质工程与药物递送，重点开展仿生/智能型蛋白质生物材料、类弹性蛋白多肽（ELP）及蛋白质-高分子偶联物的设计构建与生物医药应用研究。

朱圣韬，研究员、教授、博士生导师，现任首都医科大学附属北京友谊医院消化实验室副主任。主要研究领域为消化道癌前疾病及功能性胃肠病发病机制研究，重点开展消化道早癌及肠易激综合征（IBS）的病因、危险因素和发病机制研究。

徐明明，主任医师、副教授、硕士研究生导师，现任职于北京大学口腔医学院。主要研究领域为口腔人工智能技术和口腔生物材料研究，主要从事口腔美学修复、复杂牙列缺损修复及相关数字化口腔医学技术研究。

吕万良，教授、博士生导师，现任北京大学药学院教授。主要研究领域为肿瘤干细胞、肿瘤耐药性与生物药剂学，重点开展肿瘤耐药机制、肿瘤干细胞调控机制及脂质体药物递送系统等研究。

樊国庆，博士，曾于北京大学临床医学高等研究院从事博士后研究工作（2023年4月-2026年4月）。本文共同第一作者。主要研究方向为蛋白质工程、智能蛋白质生物材料及抗菌药物递送研究。

王浩，博士，北京大学医学部2025届博士毕业生。本文共同第一作者。主要研究方向为骨科相关疾病的基础与临床研究，重点开展骨科植入物相关感染、生物膜感染及其治疗策略研究。

弓雨欣，博士，现于北京大学临床医学高等研究院从事博士后研究工作。本文共同第一作者。主要研究方向为刺激响应型蛋白质工程与生物材料，重点开展酸敏融合蛋白的设计构建、功能调控及其在药物递送与疾病治疗中的应用研究。

刘思，副研究员、副教授、硕士生导师，现任职于首都医科大学附属北京友谊医院消化内科。本文共同第一作者。主要研究领域为肠道免疫微环境与肠道稳态、消化道肿瘤免疫微环境，重点开展肠道免疫微环境在肠道稳态中的作用机制研究。

本文转载自：北京大学临床医学高等研究院